西北農(nóng)林科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院劉志剛教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《iMeta》發(fā)表研究，首次系統(tǒng)揭示限時(shí)進(jìn)食（TRF）通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群 - 丙酸 - 游離脂肪酸受體 3（FFAR3）軸改善阿爾茨海默?。ˋD）認(rèn)知功能的分子機(jī)制，并借助MadicLab PET/CT技術(shù)驗(yàn)證了代謝物跨血腦屏障的關(guān)鍵過(guò)程，為 AD 的非藥物干預(yù)提供了新方向。

MadicLab PET/CT 在研究中的核心作用

在探索丙酸（PA）對(duì) AD 的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)利用MadicLab Box 071系統(tǒng)進(jìn)行正電子發(fā)射斷層成像（PET），驗(yàn)證 PA 的腦內(nèi)分布與代謝特性：

• PA 腦穿透能力驗(yàn)證：通過(guò)靜脈注射[18F]標(biāo)記的氟丙酸（[18F]-FPA），PET 成像顯示 PA 可穿透血腦屏障，在海馬、皮層、紋狀體等 AD 相關(guān)腦區(qū)顯著富集。

• 代謝動(dòng)態(tài)量化：PET 數(shù)據(jù)顯示，AD 小鼠腦內(nèi) PA 代謝信號(hào)顯著低于健康小鼠，而外源性 PA 補(bǔ)充可恢復(fù)這些區(qū)域的代謝活性，提示 AD 存在 PA 代謝障礙，補(bǔ)充 PA 可逆轉(zhuǎn)這一異常。

• 機(jī)制關(guān)聯(lián)性驗(yàn)證：結(jié)合 FFAR3 敲除實(shí)驗(yàn)，PET 成像證實(shí) PA 的神經(jīng)保護(hù)作用依賴(lài) FFAR3 受體激活，為 “腸道菌群代謝物 - 腦軸” 機(jī)制提供了直接影像學(xué)證據(jù)。

研究背景與核心科學(xué)問(wèn)題

阿爾茨海默?。ˋD）的全球患病率持續(xù)攀升，腸道菌群紊亂與 AD 病理的關(guān)聯(lián)已被廣泛關(guān)注，但 TRF 這種非侵入性飲食干預(yù)如何通過(guò)腸道-腦軸發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用尚不明確。本研究旨在解析 TRF 對(duì) AD 的改善作用是否依賴(lài)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，并挖掘關(guān)鍵調(diào)控通路。

關(guān)鍵方法與突破性發(fā)現(xiàn)

1.臨床干預(yù)：TRF 顯著改善 AD 患者認(rèn)知功能

•設(shè)計(jì)：9 例 AD 患者接受4 個(gè)月限時(shí)進(jìn)食干預(yù)（每日 8 小時(shí)進(jìn)食窗口），采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知變化。

•結(jié)果：患者整體認(rèn)知評(píng)分顯著提升（p<0.05），執(zhí)行功能改善尤為顯著；糞便丙酸（PA）水平與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.5677, p<0.0001），提示 PA 可能是 TRF 療效的關(guān)鍵代謝標(biāo)志物。

2.動(dòng)物模型：TRF 通過(guò)腸道菌群緩解 AD 病理

•5xFAD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型：3 個(gè)月 TRF 干預(yù)顯著縮短 Morris 水迷宮逃避潛伏期，減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白（Aβ）沉積達(dá) 30%，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向 Aβ 斑塊聚集，降低炎癥因子 TNF-α 和 IL-1β 表達(dá)。

•菌群清除實(shí)驗(yàn)：抗生素清除腸道菌群后，TRF 的認(rèn)知改善作用完全消失，證實(shí)其依賴(lài)腸道菌群介導(dǎo)。補(bǔ)充長(zhǎng)雙歧桿菌（B. pseudolongum）可模擬 TRF 效果，顯著降低 Aβ 沉積并提升 PA 水平。

3. 多組學(xué)解析：B. pseudolongum-PA-FFAR3 通路的核心作用

•微生物組與代謝組聯(lián)合分析：TRF 顯著富集B. pseudolongum，其豐度與 PA 水平正相關(guān)（r=0.68）；PA 通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，激活 FFAR3 受體，抑制 JNK 磷酸化并上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 BDNF。

•分子機(jī)制驗(yàn)證：FFAR3 基因敲除小鼠中，TRF 的神經(jīng)保護(hù)作用完全消失，證實(shí) FFAR3 是 TRF-PA 通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖：補(bǔ)充丙酸（PA）可改善 AD 小鼠的認(rèn)知障礙。(A) 各組使用 PA 或載體處理的示意圖（n=7-8）。(B) 逃避潛伏期。(C) 在目標(biāo)象限停留的時(shí)間。(D) 小鼠皮層中 Aβ 沉積（綠色）和 Iba-1+（紅色）小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫組織化學(xué)熒光圖像（n=3）（比例尺，100 μm）

圖：(E) 斑塊陽(yáng)性面積的定量分析。(F) Aβ 斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的定量分析。(G) TNF-α 的 mRNA 水平（n=6）。(H) IL-1β 的 mRNA 水平（n=6）。(I) 顯示 PA 腦攝取的代表性軸位、矢狀位和冠狀位正電子發(fā)射斷層掃描（PET）圖像。(J) 腦中 [18F]-FPA 的攝取水平（% ID/g）（n=3）。(K) 海馬、皮層和紋狀體中 [18F]-FPA 的 PET 定量分析。(L) p-JNK 和 JNK 的蛋白質(zhì)印跡分析（n=3）。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。*p<0.05，**p<0.01；采用雙因素方差分析和 Tukey 多重比較檢驗(yàn)。

轉(zhuǎn)化潛力與臨床意義

潛在應(yīng)用方向

•益生菌療法：B. pseudolongum或可作為 AD 預(yù)防或輔助治療的候選菌株，其產(chǎn) PA 能力是關(guān)鍵特性。

•代謝物監(jiān)測(cè)：糞便 PA 水平可作為 AD 早期診斷和 TRF 療效評(píng)估的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物，結(jié)合 MadicLab PET/CT 的腦成像技術(shù)可進(jìn)一步提升機(jī)制研究的精準(zhǔn)性。

•聯(lián)合干預(yù)策略：結(jié)合 TRF 與 FFAR3 激動(dòng)劑，可能增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)效果，為 AD 個(gè)性化治療提供新思路。

挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

•當(dāng)前局限：臨床樣本量較小，需擴(kuò)大隊(duì)列驗(yàn)證 PA 作為生物標(biāo)志物的普適性；長(zhǎng)期 TRF 對(duì)腸道菌群的潛在影響仍需觀察。

•研究方向：探索B. pseudolongum的最佳干預(yù)劑量、利用 MadicLab PET/CT 優(yōu)化 PA 類(lèi)似物的腦靶向遞送效率，以及驗(yàn)證 TRF 在其他神經(jīng)退行性疾病中的適用性。

論文鏈接： DOI: 10.1002/imt2.70006

設(shè)備支持：MadicLab Box 071系統(tǒng)（山東麥德盈華科技有限公司）